Chemoterapie

- využití charakteristiky specifické pro nádorové bb. - smrt, nastartování diferenciace, zastavení růstu,chemoterapie

- alkylační - busulfan, carmustin, chlorambucil, cisplatina, cyclophosfát, ifosfamid, melfalan

 

- inhibitory mitózy - etoposid, teniposid, vinblastin, vinkristin, vindesin, taxany

ATB - bleomycin, dactinomycin, daunorubicin, doxorubicin, mitomycin-c, mitoxantrone, plicamycin

- další -asparagináza

 

- v celé fázi bb. cyklu - alkylační, antimitotika - v mitóze, antimetabolity - syntéza DNA - důležité pro nežádoucí účinky, kombinace cytostatik, radioterapií, kombinace cytostatik s účinností v různé fázi cyklu

 

- alkylační činidla - polyfunkční - cytotoxicita výsledkem alkylace guaninu a interakce s DNA replikací, mohou být kancerogenní, vysoká toxicita

- nitrogenní mutageny (cyklofosfamid - karcinom prsu, adenokarcinom dělohy, non-Hodgin, vedle hematologické toxicity má toxicitu na močový měchýř zejména při vyšších dávkách, melfalan - hematologie, např. myelomy)

- aziridiny - thiotepa - téměř výhradně k aplikaci do tělních dutin k léčbě a prevenci nádorových výpotků,chemoterapie

- alkyl alkone sulfonates - busulfan - hematologické malignity

- nitrosurea - carmustine, lomustine - liposolubilita a schopnost překročit hematologickou bariéru - glioblastom, mozkové metastázy, i u maligního melanu, lymfomů

- vedlejší účinky - velmi výrazná myelosuprese - týká se především trombocytů - může k tomu dojít až 3 týdny po podání chemoterapie - nutno si je pozvat ke kontrole, aby se nerozjely krvácivé projevy

- prokarbazin - morbus Hodgkin

- deriváty platiny - carboplatina (indikace jako u cisplatiny, daleko méně nefrotoxická, ale více myelotoxická, obecně se snáší lépe než cisplatina - je možno ambulantní podávání, ale mírně nižší účinnost - ovariální nádory, nádory plic, nádory oblasti ORL), cisplatina (starší - velmi výrazná revoluce v onkologii - nádory varlat se změnily na kurabilní, zlepšila výsledky u nádorů vaječníků, plic, je stále páteří onkologie) - nefrotoxické - renální funkce, hlavně clearence kreatininu, před podáním hydratace, potom forsírovaná diuréza - myelotoxicita, alopecie, jsou nejvíce vomitogenní

 

Protinádorová ATB - chemoterapie

- antracykliny - doxorubicin nejvýznamnější - karcinom prsu - nejúčinnější, účinný u sarkomů měkkých tkání, gynekologická oblast, plíce, velmi vomitogenní - prevence zvracení u pacientů, je kardiotoxický - produkce volných radikálů poškozujících myokard - vyšetřit srdce pomocí echa, u doxorubicinu kumulativní dávka - irreverzibilní, občas fatální kardiotoxicita

- epirubicin - menší účinnost i toxicita - není jednoznačně lepší k nutnosti vyšších dávek

- daunorubicin - hematologické malignity, méně frekventovaná látka

- anthracenedione (ie. mitoxantron - zejména léčba karcinomu prsu)

- mitomycin C - má velmi dobrý potenciační efekt u radioterapie - kombinovala se u análního karcinomu, karcinomu děložního čípku - ale vytlačen platinou, dnes intravesikální podání u povrchových nádorů močového měchýře

- bleomycin - nádory varlat s cysplatinou a etoposidem, léčba maligních lymfomů, myelotoxický, plicní toxicita - plicní fibróza, velmi výrazné dechové obtíže, existuje kumulativní dávka, která nesmí být překročena (po překročení téměř na 100 % plicní fibróza)

- polyfunkční účinnost, přímá vazba na šroubovici DNA - porucha rozvinování DNA ve fázi replikace, zlomy DNA, poruchy syntézy DNA a RNA, tvorba volných radikálů (i kardiotoxicita), chelace důležitých metalických mikroprvků, inhibice topoizomerázy 2

 

Antimetabolity - chemoterapie

- nahrazují některé přirozené metabolity zůčastněné na tvorbě DNA, RNA - porušení funkce příslušného produktu, příp. inhibice enzymů nutných k DNA, RNA syntéze

- antifolika - metotrexát (karcinom prsu, nádory močového měchýře, velmi důležitý u kostních nádorů - vysoké dávky, a sarkomů měkkých tkání, antidotum kyselina listová (leukovorin))

- purinová analoga - nejsou příliš významný

- pirimidinová analoga - velmi významná - 5 - fluorouracil (páteř léčby nádorů GIT - rektum, žaludek, jícen, ..., toxicita krevní a gastrointesticiální - mukositidy, průjmy, nauzea, zvracení, je možno podávat bolusově - i.v. injekce, ale méně toxické a efektivnější v kontinuální infůze - 24, 48 hod., týdny, účinek zvyšuje leukovorin), cytosinarabinosid (maligní lymfomy, možnost intratékálního podání - prevence infiltrace mozkových plen nádorovými bb.), gemcitabin (jedno z mála účinných cytostatik nemalobuněčného plicního karcinomu, účinný u močového měchýře, prsu, ovarií, první skutečně účinné cytostatikum u nádorů pankreatu - zmírnění příznaků, prodloužení života, ne vyléčení)

 

Mitotické jedy-chemoterapie

- barvík a deriváty - vinkristin (vysoká neurotoxicita, v průběhu léčby i po skončení parestézie), vinblastin - maligní lymfomy, vinorelbin (velmi snížená neurotoxicita, velmi dobře tolerované cytostatikum - nemalobb. karcinomy plic, nádory prsu) - brání tvorbě mitotického vřeténka

- taxany - brání depolymerizaci tubulů mitotického vřeténka a rozchodu do bb. - v 90. letech obdoba platiny z 80. letech - revoluce - přirozený výskyt v pacifickém tisu, v klinickém použití paklitaxel, docetaxel, vedle doxorubicinu nejdůležitější cytostatikum pro prs, výrazné zlepšení u ovaria, ORL oblasti, močového měchýře, hlavním nebezpečím anafylaktické reakce - aplikace pomalu za premedikace kortikoidy, antihistaminiky, protektiv žaludeční sliznice (kvůli kortikoidům)

- mohutná schopnost radiopotenciační (radioterapie na přechodu G2 - M - tady se to po mitotických jedech zastavuje, a G1-S fáze)

 

Topoisomerázy - inhibice

- rozvíjení DNA při replikaci

- podofylotoxiny - etoposid - nemalobb. plicní karcinom, testikulární nádory, lymfomy, hematologicky toxický

- deriváty kamptothecinu - topotecan, irinotecan - inhibice topoizomerázy 1, irinotecan ve standardní léčbě nádorů kolorekta s fluorouracilem, topotecan u ovariálních nádorů v případě relapsu po léčbě platinovými deriváty

 

Léčebný efekt chemoterapie závisí na:

- senzitivita nebo rezistence nádorové tkáně (vrozená, spjatá s příslušným druhem tkáně, nebo získaná - indukcí genu pro mnoholékovou rezistenci - zabraňuje průchodu cytostatik dovnitř buňky) - nejcitlivější leukemie, maligní lymfomy, germinální nádory, středně citlivé - epidermoidní karcinom, adenokarcinom, horší senzitivita u sarkomů, mozkových nádorů - závisí i na diferenciaci, proliferaci nádorových bb., buněčném cyklu - rychleji rostoucí dediferencované víc reagují

- terapeutický index cytostatika - poměr mezi účinností a toxicitou - ovlivnění antidoty (leukovorin u metotrexátu), nebo způsobem podání (per os. - vzácné, pouze u některých cytostatik pravidelné vstřebávání neovlivnění GITem a dostatečná hladina - lomustin u nádorů mozku, kapecitamin - Xeloda - antipyrimidin ze skupiny 5-fluorouracilů - pro pacienty velmi příhodná - není třeba hospitalizace, neničí se žíly; i.v. bolus, i.v. protrahovaná infúze - nejčastější, lokálně toxická - záhy zničení periferních žil - aplikace portů - zejména do subklavie, portabilní pumpy - lék kontinuálně do subklavie, pacient může být doma a chodí jenom na výměny náplně; do dutin - pleurální - tetracyklin, bleomycin - omezení tvorby maligních výpotků, peritoneální - nádorové výpotky, cisplatina, taxol - nejčastěji u nádorů ovarií v pozdní fázi s tvorbou ascitu, do močového měchýře; intraarteriálně - u nádorů z jedné artérie - krátký poločas u cytostatika - vysoká koncentrace u nádoru s minimálním celkovým zatížením - minimální toxicita - nádory jater cestou a. hepatica, solitářní jaterních metastáz, sarkomy končetin - podmínkou provedení arteriografie a zjištění definovaného cévního zásobení, intrathekálně, lokálně do tumoru)

- intratekální - metotrexát v nízké dávce - bb. nádoru prsu

- cévní zásobení nádorového ložiska - po operacích jizvení, po radioterapii fibróza - prostup cytostatik výrazně zmenšen - chemoterapie může způsobit spíše vedlejší účinky než regresi nádoru

- celkové množství nádorových bb. - usmcení části nádorové populace, u větší populace nutnost více cyklů - limitace toxicitou chemoterapie

 

Polychemoterapie

- dosud standardem - kombinace - smyslem kombinace cytostatik účinných v různých fázích cyklu - působení na větší část cyklu - nesmí se předpokládat skřížená rezistence

- zasažení větší části populace

- risk vážných vedlejších reakcí, pokud snížíme dávky do kombinačního režimu, tak máme vyšší efekt s nižší toxicitou

- podání cytostatik vyvolá toxickou reakci, vede pouze k částečné redukci - cykly v určitých intervalech - obvykle po 3 - 4 týdnech - zotavení krevního obrazu i dalších postižených orgánů předchozí chemoterapie

- do konce chemoterapie - vysokodávková chemoterapie s následnou transplantací kostní dřeně - u lymfomů a leukémií slibné, ne u solidních nádorů (karcinom mammy)

- intenzifikace režimů - vyšší dávky v kratších intervalech (1 cyklus za 3-4 týdny, tady jednou týdně nebo za 14 dní - efekty lepší)

- kombinace s radioterapií

- vysoká dávka cytostatika + antidotum

 

Nortonova hypotéza chemoterapie

- po léčbě lepší zásobení zbytku bb. + signály k rychlejšímu růstu

- akcelerovaná repopulace nádorových buněk mezi cykly cytostatické léčby

- koncepce zvýšené intezity dávek (aplikace chemoterapie v kratších intervalech)

- sekvenční podávání cytostatik v plné dávce - po jednom cytostatiku podání dalšího - další část cyklu

Vedlejší účinky chemoterapie

- moderní cytostatika  - vyšší efektivita, nižší toxicita

- mukozitida - často limitující - např. metotrexát, 5-fluorouracil, z polykání na parenterální výživu

- 5-fluorouracil, iridotekan - velmi profůzní průjmy - pacient skončí na JIP

- nauzea, zvracení - většina cytostatik

- cystitis - cyklofosfamid - hemorhagická cystitida

- sterilita - fázově nespecifické - alkylační látky

- taxany - bolesti kloubů, svalů, neuropatie, velmi nepříjemné neuropatie a parestézie po vinkristinu

- alopecia - platina, doxorubicin, taxany, alopecie po léčbě reverzibilnější - hustější, jemnější, ženám se šedivými vlasy naroste často pův. barva

- plicní fibróza

- kardiotoxicita

- lokální reakce - všechna, často podání mimo žílu důvodem

- selhání ledvin - cysplatina, vysokodávkový metotrexát

- myelosuprese - většina, vinkristin, karboplatina

- záněty žil

 

Zvracení

- silné - cisplatina, dakarbamazin (u melanomu, vytlačován), doxorubicin, mustargen, actinomycin D - toto důležité, po čem zvrací nejvíc

- středně - cyklofosfamid, ifosfamid (sarkomy měkkých tkání), karbustin, metotrexát, cytosin-arabinosid, epirubicin

- slabě - chlroambucil, 5-fluoruracil, vikristin, vinblastin, bleomycin, mitoxantron

 

Léky pro prevenci a léčbu nauzey a zvracení

- inhibitory hydroxytryptaminu - ondasetron, granisetron, tropisetron - setrony - výrazně zlepšily toleranci chemoterapie, umožnily vyšší dávkování, jsou nesmírně drahé - nedávají se každému, používají se i jiné skupiny - metoklopramid, kortikoidy účinné v premedikaci, deriváty fenothiazinů - prochlorperazin, butylfenonu - haloperidol, droperidol, benzodiazepiny - klorazepam

- u někoho velmi silná složka psychogenní, zvrací při vidění bílého pláště - obtížné - psychofarmaka, antidepresiva, anxiolytika lepší zde než setrony

 

Léčba hematologické toxicity

- první co klesne jsou bílé krvinky a snížení imunity může vést ke vzniku febrilní neutropenie - základem léčby aplikace širokospektrých ATB na grampozitivy, negativy, antimykotika, stěry ze sliznic, moč na kultivaci, febrilní neutropenie je indikací pro nasazení růstových faktorů pro bílou řadu - CSF - GC-SF - granulocyty stim. - obnova leukocytů a lymfocytů - nákladný lék, pouze u febrilní neutropenie,chemoterapie

 

Systémová hormonální léčba

- additivní - nějaký hormon přidáváme

- ablativní - utneme produkci hormonu

- kompetitivní - podaný preparát soutěží s přirozeným hormonem

- inhibitivní - jako albativní, ale ne chirurgicky, ale léky

- estrogeny u karcinomu prostaty - antiandrogenní působení - flebotrombózy, flebitidy, kardiální komplikace - téměř se již nepoužívají

- gestageny - megestrolacetát - karcinom mammy, gestageny i u generalizovaného adenokarcinomu děložního těla

- androgeny - generalizované nádory prsu, v kostech proti bolestem, ale chlupaté, zhruběl hlas - nepoužívají se

- ablativní - karcinom prsu lokálního prsu, u premenopauzálních žen, když jsou receptory na nádorech - ovarektomie - okamžité, radiační kastrace - 12 Gy - postupný pokles hormonálních hladin - trvá 3 měsíce, než hormony klesnou

- kompetitivní léčba - dnes převažuje - antiestrogeny, zabraňují působení fyziol. působků - tamoxifen

- antiandrogeny - léčba karcinomu prsotaty - flutamid

- inhibitivní hormonální terapie - u karcinomu prsu inhibitory aromatázy, u postmenopauzálních žen většina estrogenů z prsu, nebo tuku - aromatázy tu produkci blokují

- LH-RH analoga - blokují produkci hormonů hypofýzy a umožňují dosáhnout medikamentózní kastrace - premenopauzální ženy - adjuvance u karcinomu prsu, nebo u karcinomu prostaty, kdy muži nechtějí přijít o symboly mužství

- zasahují na receptorech (cytoplasmatické, membranózní)

 

- kortikoidy - velmi často indikované - součást kombinací u lymfomů, velmi dobrá paliace u nádorů prsů, prostaty - 40 - 60 mg - zlepšení stavu pacienta na určitou dobu, i u komplikací - syndrom dolní duté žíly, nitrolební hypertenze, u hrozících míšních lézích při metastázách do páteře, páteřního kanálu

 

Imunoterapie

- nádorové antigeny

- chemoterapiestřídavě sláva a velkých nadějí se skepsí

- organismus je schopen rozpoznat nádorové bb. a vyprodukovat cytotoxickou reakci - teorie imunitního dozoru (v nás stále nádorové bb. - ty ničeny)

- stále minoritní role - problém s nádorovými antigeny - aby antigen byl rozpoznán, musí mít některé výrazné struktury - antigenicita - nejenom se nechá rozpoznat jako něco tělu cizího, ale zároveň navození imunitní odpovědi

- nádorově specifické antigeny - vysoká antigenicita, ale extrémně vzácné - u virových nádorů

- s nádorem asociované transplantované antigeny - nižší antigenicita, imunogeneze

- běžně bez výrazné antigenicity, velmi heterogenní - nové a odlišné bb. klony - nádor neprodukuje dostatečně homogenní rozeznatelné antigeny - není možné nasazení smysluplné imunoterapie

- humorální(opsonizace - fagocytóza, cytotoxické - komplement, vazba s killer-cells) a buněčná složka imunity - větší role - fagocytóza, makrofágy, nespecifická imunitní odpověď - natural killers, killer cells

- aktivní specifická imunoterapie - snaha stimulovat organismus k vlastní produkci - aplikace usmrcených nádorových bb. - bez většího efektu

- aktivní nespecifická imunoterapie - obecná podpora

- BCG vakcína - intraepiteliálně u vesikálních nádorů - účinnější než intravesikální cytostatika

- corynebacterium parvum - výpotky - vytlačena

- levamizol - není dostatečná protinádorová účinnost chemoterapie

 

- pasivní seroterapie - pacientovi sérum se specifickými protilátkami proti nádorům - nízká antigenicita, vysoká heterogenita nádorů, spíše s navázáním radiofarmak

- trastuzumab, imuzumab

 

- adoptivní imunoterapie - převod aktivníhc či aktivovaných buněk - ve výzkumu

- pomnožení specifických cytotoxických lymfocytů nebo LAk buněk in vitro působením cytokinů, aplikace pacientovi v dostatečném počtu

 

- pro standardní klinické použití - itnerferony a interleukiny - cytokiny - spolupráce, diferenciace

- interferony - protivirové, protiproliferační

- interleukiny - imunostimulační

- renální karcinom a melanom - imunoterapief

Biologická terapie - receptory, přenos signálu z membrány do buněčného jádra, látky ovlivňující proliferaci

- transtuzumab (herceptin) - monoklonální protilátka proti receptorům růstovým faktorům, karcinom prsu

- Imatinib (Glivec) - inhibitor tyrozin kinázové aktivity, u leukémií, sarkomů trávicího traktu

- Gefetinig (IRESA) - inhibice tyrozin kinázové aktivity - testuje se u nádorů plic v kombinaci s chemo a radioterapií

- Bevacuzimab - monoklonální protilátka proti VEGF (vascular growth factor)

- Cetuximab - protilátka proti EGF receptoru

- Retuximab - prtilátka prit CD20 - non-Hodgkin chemoterapie,rakovina,medicína

 

 

---